La kétamine comme médicament ?

Anesthésique, antidouleur ou antidépresseur, cette substance psychoactive n’a pas fini de révéler son potentiel thérapeutique

La kétamine, connue du grand public comme la « drogue à poney », la « spécial K » ou tout simplement la « ké » pour ses usages récréatifs, est aussi une drogue utilisée depuis des décennies dans les hôpitaux français comme médicament anesthésique ou antidouleur. Dans cet article, nous ferons le point sur l’histoire de son apparition, ses usages actuels et ses perspectives d’utilisation en tant que médicament antidépresseur pour les années à venir.

DÉCOUVERTE DE LA KÉTAMINE

L’histoire de la kétamine découle de celle de la phencyclidine (PCP). Cette dernière est synthétisée en 1956 par Harnold Maddox, au sein du laboratoire pharmaceutique Parke-Davis (États-Unis d’Amérique), dans le but de développer un nouvel anesthésique doté de propriétés analgésiques (=agissant contre la douleur). Les premiers tests sur l’homme de la PCP débutent en 1958 mais la molécule est rapidement abandonnée en raison d’effets indésirables psychiques importants (agitations, délires, pensées irrationnelles). Abandonnée par le corps médical, la PCP deviendra ensuite une drogue de rue, connue sous le nom de « poussière d’ange ».
L’histoire de la kétamine commence vraiment en 1962 lorsque Calvin Stevens, travaillant également chez Parke-Davis, synthétise cette nouvelle molécule à partir de la PCP. D’abord désignée par son code de développement CI-581, elle sera ensuite nommée kétamine, nom probablement issu de la contraction de deux groupements chimiques présents dans la molécule : « ketone » et « amine ». Sa première administration chez l’être humain a lieu en 1964, à la prison de Jackson (Michigan, É-U-A) et les observations rapportent alors des effets dissociatifs (sensation que le corps et l’esprit sont séparés) associés à une anesthésie brève. Elle fera cependant ses preuves lors de la Guerre du Vietnam (1955-1975), en devenant la substance anesthésique la plus utilisée sur les champs de batailles. En 1966, un brevet portant sur son utilisation chez l’humain est déposé. Grâce à une fréquence plus faible d’effets indésirables et à un moindre risque de manifestations psychotiques par comparaison avec la PCP, la kétamine s’impose progressivement dans les protocoles de soins. En 1970, la Food and Drug Administration (FDA) autorise sa mise sur le marché. Pour en savoir plus, voir aussi l’infographie Que devient la kétamine dans l’organisme ?

USAGE MÉDICAL ACTUEL

La kétamine existe en réalité sous 3 formes différentes:

• La forme (R)
• La forme (S)
• Le mélange de la forme R et S = (R;S)

Chacune a son usage et ses propriétés spécifiques !

Anesthésie

Étant un dérivé de la PCP, la kétamine s’est naturellement imposée d’abord comme un médicament anesthésiant. Ce sont les formes (S)-kétamine et (R;S)-Kétamine qui sont utilisées dans ce contexte. Grâce à son délai d’action rapide et à ses cibles d’actions particulières, elle a longtemps occupé une place importante pour l’induction anesthésique, pour certaines anesthésies de courte durée, mais aussi en association avec d’autres agents anesthésiques. Un de ses intérêts majeurs est qu’elle peut être administrée par voie intramusculaire, ce qui est particulièrement utile lorsqu’une injection intra-veineuse est difficile, notamment en situation d’urgence ou lors d’interventions brèves mais douloureuses. À cela s’ajoute une caractéristique essentielle : la kétamine entraîne moins de complications respiratoires que de nombreux autres anesthésiques. Elle participe aussi au maintien d’une bonne pression artérielle et d’une bonne fonction cardiovasculaire. Ces propriétés représentent un avantage chez certain∙e∙s patient∙e∙s fragiles comme par exemple des personnes polytraumatisées.

Douleurs aiguës

Il ne faut pas réduire la kétamine à son seul rôle anesthésique. Il s’agit aussi d’un antalgique de grand intérêt, dont la place s’est renforcée à partir des années 1990. À cette époque, certains scientifiques abordent la problématique de l’hyperalgésie, l’amplification paradoxale de la douleur induite par les opioïdes . Si ces médicaments montrent leurs limites quant à la gestion de la douleur, la kétamine, elle, à doses sous-anesthésiques, permet de la soulager sans entraîner une anesthésie complète ni des phénomènes d’hyperalgésie.
Elle est donc aujourd’hui utilisée avant, pendant, ou après certaines opérations pour diminuer l’intensité douloureuse, réduire la consommation d’opioïdes et parfois limiter certains effets indésirables liés à ces derniers, comme la dépression respiratoire (= réduction anormale de la capacité à respirer) ou l’hyperalgésie. Ses effets sont bien souvent complémentaires avec le reste des médicaments utilisés dans ce contexte et permettent ainsi d’améliorer la prise en charge du patient.

Douleurs chroniques

L’intérêt de la kétamine dépasse également le cadre des douleurs aiguës. En effet, elle a été étudiée dans plusieurs situations de douleurs chroniques résistantes aux traitements conventionnels, en particulier dans les douleurs neuropathiques (= d’origine nerveuse) ou certaines douleurs liées au cancer.
Dans ces indications, l’objectif est de moduler les voies de communication que le corps utilise pour gérer la douleur, qui sont devenues durablement hypersensibles. Les résultats disponibles dans la littérature sont globalement encourageants, mais ils doivent être interprétés avec prudence, car les études restent très hétérogènes concernant les doses utilisées, les durées de traitement et les modalités d’administration. En pratique, la kétamine apparaît donc comme une molécule précieuse en anesthésie et en analgésie, mais son utilisation doit rester strictement encadrée et adaptée à chaque situation clinique.

Antidépresseur

Un autre domaine dans lequel la kétamine s’est implanté, depuis une dizaine d’années, est celui de la psychiatrie. En effet, au-delà de ses propriétés anesthésiques et antalgiques, la kétamine possède de nombreux mécanismes d’action qui ont un impact sur nos connexions cérébrales.
En 2019, la forme (S)-Kétamine à été approuvée comme médicament dans le traitement des dépressions résistantes, c’est-à-dire pour lesquelles deux traitements antidépresseurs de classes différentes n’ont pas fonctionné. Ce traitement disponible sous forme de spray nasal suit un protocole très encadré et est uniquement réalisable à l’hôpital. Approuvé par les autorités de santé françaises et américaines, il est tout de même limité par des facteurs liés ou non à la molécule. Parmi eux ont peut citer notamment la courte durée des effets de la kétamine sur les symptômes dépressifs et donc la nécessité de l’administration de doses répétés (1 à 2 deux fois par semaine pendant plusieurs mois). Au-delà de contraindre le patient à se rendre régulièrement à l’hôpital pour recevoir ses doses, s’ajoute le coût de ce protocole hospitalier, qui est un frein considérable à son déploiement.
Le mélange (R;S)-Kétamine, administré lui par voie injectable, est aussi étudié pour ses propriétés antidépresseur. Des études récentes soulignent sa capacité à fournir une bonne diminution des symptômes dépressifs de façon rapide. Malgré cela, tout comme la forme (S)-Kétamine, les effets bénéfiques disparaissent rapidement et limitent son intérêt d’utilisation, surtout qu’il s’agit d’un médicament injectable, donc plus invasif pour le patient!
La forme (R)-Kétamine laissée de côté pendant plusieurs années, a récemment regagné en popularité dans des études in vivo (= chez l’animal). Des premières observations semblent montrer un effet antidépresseur capable de tenir sur du plus long terme qu’avec les deux autres formes et avec moins d’effets secondaires. Pour autant, nous ne sommes qu’au début de l’étude de cette forme, il faut donc rester patient pour voir si elle finira par trouver sa place parmi les thérapies modernes.

QUEL FUTUR POUR LA KÉTAMINE?

Officiellement, la kétamine n’est reconnue que dans une seule indication en psychiatrie, celle des dépressions résistantes, mais en pratique elle est activement utilisée et étudiée dans des protocoles expérimentaux.

La kétamine comme remède anti-suicidaire ?

La forme (R;S)-Kétamine est aujourd’hui à l’étude concernant ses propriétés anti-suicidaire. Ce mélange est utilisé dans des protocoles hospitaliers où le patient reçoit une injection continue de kétamine pendant environ 40 minutes. Le mélange (R;S)-Kétamine permettrait une diminution de l’idéation suicidaire (= pensées et ruminations autour de l’acte suicidaire) en seulement 24h et ce pour au moins une semaine.

Intérêt POur d’autres pathologies psychiatriques ?

La kétamine est étudiée dans le traitement d’autres pathologies psychiatriques telles que :

• L’anxiété
• Le Trouble de Stress Post Traumatique (TSPT)
• Le Trouble Obsessionnel Compulsif (TOC).

Dans ces pathologies pour lesquelles les possibilités de traitements sont limitées, certains symptômes peuvent être communs avec les dépressions résistantes, d’où l’idée pour certains scientifiques d’avoir recours à la kétamine. En plus de son action antidépresseur, elle a la capacité de moduler notre façon de créer ou de défaire certaines connexions neuronales impliquées dans nos comportements émotionnels. Plusieurs protocoles expérimentaux à base de kétamine seule sont alors apparus afin de voir si elle pouvait jouer un rôle de « régulateur émotionnel ».
Malgré le soulagement de certains symptômes sur du court terme, trop peu d’études sont disponibles à ce jour pour en tirer des conclusions satisfaisantes.
En parallèle, on voit aussi apparaître pour ces pathologies complexes des protocoles expérimentaux associant l’utilisation de kétamine à une séance de psychothérapie: on parle de psychothérapie assisté à la kétamine. Lors de cette association, les effets de la kétamine sur notre cerveau pourraient faciliter voir même potentialiser l’acceptabilité d’un suivi thérapeutique (psychologique ou médicamenteux). Les résultats préliminaires issus de ces études témoignent d’une plus grande facilité pour le patient à aborder des sujets émotionnellement lourds et à y faire face. Un autre avantage majeur à cette pratique serait la persistance des effets qui auraient tendance à être plus durables que lors d’administration de kétamine seule. En revanche, chaque patient ne réagit pas de la même façon aux effets de la kétamine. À cause notamment des effets dissociants, certains patients pourraient se retrouver face à des souvenirs traumatiques refoulés, des perceptions imaginaires, ou encore altérer leurs modes de croyances. Ces effets indésirables peuvent alors compliquer le travail du thérapeute qui encadre la séance. Cela soulève aussi un certain questionnement éthique concernant le risque potentiel de dérive de manipulation cognitive par le personnel chargé d’assurer la psychothérapie.
Finalement, il est encore trop tôt pour affirmer que la kétamine puisse être un traitement efficace et intéressant sur le long terme dans ces pathologies, avec ou sans psychothérapie associée. Si jamais son usage venait à se généraliser, cela nécessiterait un encadrement médical strict et une formation adaptée des professionnels de santés concernés.

La kétamine comme aide au sevrage?

La kétamine est aussi étudiée dans le cadre de sevrage à certaines substances, par exemple l’alcool, les opioïdes, ou encore la cocaïne.
Lors d’expérimentations de sevrage à ces substances, il a été observé des taux et des durées d’abstinence plus importants chez les patients ayant reçu de la kétamine plutôt qu’un placebo. Dans le cas de l’alcool, on observe généralement une diminution des besoins en médicaments classiquement utilisés dans les sevrages lors de protocoles contenant de la kétamine. Pour la cocaïne et les opioïdes certains témoignages décrivent également une diminution de la sensation de craving (= manque) lors d’un sevrage entrepris avec de la kétamine. Cependant, ces résultats préliminaires demandent à être soutenus par des études de plus grande portée. Par ailleurs, le recours à la kétamine chez des patients présentant déjà des troubles de l’usage nécessite un encadrement médical strict. En effet l’usage prolongé et/ou répété de kétamine peut lui-même entraîner un risque de dépendance et de tolérance à une substance actuellement détournée et bien présente dans le milieu récréatif. Proposer ce traitement en parallèle d’une thérapie comportementale permettrait de maximiser les effets durables du sevrage.

La kétamine est un bon exemple qu’une même substance peut avoir deux visages très différents : celui d’une drogue consommée en dehors du cadre médical, et celui d’un médicament utile, parfois même indispensable. Utilisée à l’hôpital depuis des décennies, elle aide à endormir, à soulager la douleur et, plus récemment, à traiter certaines formes de dépression. Mais son histoire rappelle aussi qu’un produit ne doit pas être qualifié de “bon” ou “mauvais” en soi et que tout dépend du contexte, de la dose, de la façon dont il est utilisé et de l’encadrement médical.

Aujourd’hui, la kétamine continue à intéresser la recherche, car elle pourrait ouvrir de nouvelles pistes de traitement en psychiatrie et dans les addictions. Il faut cependant rester prudent car ses effets ne sont pas toujours durables et elle peut provoquer des effets indésirables. On rappelle aussi que son usage détourné n’est pas sans danger (voir article Usage détourné de la kétamine). La kétamine est donc un bon exemple d’une molécule complexe, à la fois ancienne, et redevenue moderne et prometteuse.