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Créer mon compte Si certains médicaments sont très efficaces contre la douleur, ils présentent un fort risque d’addiction et d’overdose à l’origine d’une crise sanitaire aux Etats-Unis
L’oxycodone est un opioïde semi-synthétique utilisé pour le traitement des douleurs modérées à sévères. Bien que reconnu pour son efficacité analgésique, il est au cœur d’une crise sanitaire majeure, en particulier en Amérique du nord. Cette crise des opioïdes a révélé les dangers de la large prescription de ces médicaments et de leur mésusage. Depuis 20 ans, des milliers de personnes meurent par overdose chaque année, comme on peut le voir dans les séries Dopesick et Painkiller.
Son histoire
L’oxycodone a été synthétisée en Allemagne en 1916, par les scientifiques Martin Freund et Edmund Speyer. Pour la fabriquer, les deux chimistes sont partis de la thébaïne, un alcaloïde naturel extrait du pavot somnifère (Papaver somniferum) dont on extrait aussi la morphine et la codéine. A cette époque, de nombreux opioïdes ont été synthétisés : on cherchait des molécules ayant les mêmes propriétés analgésiques que la morphine, mais avec un risque de dépendance réduit.
Ce n’est qu’en 1928 que la société Merck commercialise l’oxycodone, en combinaison avec d’autres substances. Ce mélange, appelé Scophedal, provoquait une profonde sédation et une forte analgésie. Il fût beaucoup utilisé au cours de la seconde guerre mondiale, puis son utilisation déclina, et le produit fut arrêté en 1987. En 1939, l’oxycodone, seule cette fois-ci, et non en association, arrivait sur le marché nord américain. Dans les années 1990, elle devint largement utilisée pour traiter de nombreux types de douleur. En 1996, le laboratoire Purdue Pharma commercialise l’OxyContin, une forme d’oxycodone à libération prolongée, c’est-à-dire que le principe actif va être libéré lentement et longuement dans l’organisme. Grâce à un marketing très agressif, basé notamment sur des interprétations partiales et partielles de la littérature scientifique, minimisant le risque de dépendance lié à ce médicament, l’OxyContin a été énormément prescrite et a principalement contribué à générer cette crise des opioïdes.
Son mécanisme d’action
L’oxycodone est un agoniste (activateur) des récepteurs opioïdes, principalement les récepteurs µ [mu], qui jouent un rôle clé dans la modulation de la douleur et l’addiction.
Son importante lipophilie (affinité pour les graisses) ainsi que l’existence probable d’un transport actif au niveau de la barrière hémato-encéphalique favorisent l’entrée rapide de l’oxycodone dans le cerveau et expliquent son action rapide après administration. Une fois dans l’organisme, elle est transformée dans le foie en deux métabolites principaux qui sont des métabolites actifs, plus puissants que l’oxycodone, mais leurs effets sont minimisés en raison d’une moindre capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique.
Son pouvoir addictif
L’addiction à l’oxycodone repose sur plusieurs mécanismes neurobiologiques communs aux autres opioïdes (voir Article Neurotransmetteurs et substances psychoactives 7 : opioïdes). Lorsqu’elle atteint le cerveau, elle active le système de récompense, ce qui se traduit par une augmentation de la dopamine dans certaines structures du cerveau (noyau accumbens et cortex préfrontal).
Comme tous les autres opioïdes, l’oxycodone (à fortes doses) va également agir sur les centres de contrôle de la respiration, situés au niveau du tronc cérébral, et provoquer une dépression respiratoire qui peut être fatale.
Cette libération excessive de dopamine entraîne le désir et l’envie, renforçant ainsi la prise du médicament et augmentant le risque d’addiction. De nombreuses études montrent que l’oxycodone possède des caractéristiques qui lui sont propres et différent des opioïdes traditionnels comme la morphine ou l’héroïne.
Le modèle de préférence de place conditionnée est une méthode expérimentale largement utilisée pour étudier les mécanismes liés à l’addiction. Ce modèle repose sur l’association répétée entre un environnement spécifique et une expérience récompensante provoquée par une substance addictive. Après plusieurs expositions, l’animal développe une préférence marquée pour cet environnement, témoignant d’un apprentissage basé sur la récompense. Lorsque l’environnement est présenté plusieurs fois sans la récompense associée, on observe généralement une extinction progressive de cette préférence conditionnée. Dans le cas de l’oxycodone, il a été montré qu’il fallait plus de sessions pour éteindre cette préférence conditionnée que pour l’héroïne, suggérant une mémoire des effets récompensants plus robuste.
Un autre modèle couramment utilisé en laboratoire est celui de l’auto-administration. Dans ce modèle, un animal apprend à réaliser volontairement une action spécifique (comme appuyer sur un levier) pour obtenir une substance qui lui procure du plaisir. En général, lorsque l’animal a accès à la drogue une heure par jour, sa consommation reste contrôlée et stable. En revanche, si cette durée est allongée à six heures par jour, on observe une augmentation progressive de la prise de drogue au fil des sessions, un phénomène clé dans la transition vers l’addiction. Ce qui est particulièrement intéressant avec l’oxycodone, c’est que cette escalade de consommation peut aussi se produire même lorsque l’accès à la drogue reste limité.
Ces différences s’expliquent lorsque l’on mesure la libération de dopamine après l’administration d’oxycodone : celle-ci est plus durable qu’avec d’autres opioïdes, ce qui pourrait être dû à la présence de métabolites actifs (voir plus haut). Cette observation serait à mettre en lien avec les études chez l’être humain évaluant le potentiel addictif de l’oxycodone en comparaison avec d’autres opioïdes : elles montrent que cette molécule, chez les patients dépendants aux opioïdes, est généralement considérée comme plus désirable que des substances comme la méthadone (traitement de substitution aux opioïdes) ou la morphine.
Ces caractéristiques pourraient contribuer au fort potentiel addictif de l’oxycodone et expliquer en partie son rôle central dans la crise des opioïdes.
Si l’oxycodone reste un analgésique très efficace, il faut souligner que d’autres opioïdes ont été responsables des overdoses : l’héroïne à partir des années 2010 supplantée elle-même par des opioïdes de synthèse très puissants comme le fentanyl depuis les années 2015-2016 (voir article Le Fentanyl, du traitement anti-douleur à l’addiction). La France semble pour l’instant épargnée par cette consommation massive d’opioïdes. Néanmoins, la prudence est de mise en raison d’une augmentation croissante de leur prescription (+ 150 % pour les opioïdes dits forts comme l’oxycodone entre 2006 et 2017).
