Tolérance et addiction

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Tolérance et addiction

En bref

[Tolérance : Attitude de quelqu'un qui admet chez les autres des manières de penser et de vivre différentes des siennes propres] Loin du sens courant, on parle de tolérance dans l’étude des drogues et des addictions lorsque le cerveau s’adapte à la consommation d’une substance et se modifie...

Publié le: 
10/11/2017

En neurosciences, la tolérance est définie comme une réduction de l’effet d’une drogue sur le cerveau suite à une exposition antérieure. La tolérance est différente de la résistance à une drogue qui renvoie à une comparaison de sensibilité entre deux personnes (ou deux animaux) et indique que l’un a besoin d’une dose supérieure pour obtenir le même effet. En bref la résistance se manifeste lorsqu’on rencontre le produit pour la première fois alors que la tolérance s’exprime avec la répétition des prises.

Le développement de la tolérance ainsi que la résistance sont des facteurs de risque d’addiction. La tolérance parce qu’elle conduit l’individu à majorer sa consommation afin d’obtenir l’effet recherché, la résistance parce qu’elle oblige d’emblée l’individu à avoir une consommation élevée.

La tolérance peut être de deux types qui sont indépendants mais peuvent coexister :

  • pharmacocinétique, correspondant à une augmentation du métabolisme et de l’élimination du produit, ou  
  • pharmacodynamique, encore appelée fonctionnelle, qui correspond à une diminution de la sensibilité du système nerveux au produit. Cette dernière forme met en jeu des modifications des neurones et de leurs synapses similaires à celles impliquées dans l’apprentissage et la mémoire.
Mesurer la tolérance

La tolérance qui a été le plus étudiée est celle à l’alcool. Les chercheurs ont beaucoup utilisé la mouche (=drosophile) comme modèle expérimental. En effet la mouche réagit comme l’homme à l’intoxication alcoolique : excitation initiale avec une faible dose et incoordination et sédation avec une dose élevée. De plus la mouche développe rapidement une tolérance fonctionnelle aux effets sédatifs de l’alcool alors qu’elle ne modifie pas la vitesse d’élimination de l’alcool. Enfin le génome de la mouche présente un fort degré d’homologie avec celui de l’homme, donc les résultats obtenus chez l’insecte peuvent être transposables à l’humain.

L’appareil d’étude couramment utilisé est un tube en verre en position verticale et contenant des chicanes disposées régulièrement sur sa hauteur. Les mouches sont ajoutées au sommet du tube et de la vapeur d'alcool traverse le tube. Les mouches, normalement, s'accrochent aux chicanes pour rester au sommet du tube. Sous l’effet de l’alcool, elles perdent la capacité de s'accrocher aux chicanes et tombent à travers le tube. On mesure leur sensibilité à l'alcool par la durée passée dans la colonne, les mouches devenues tolérantes restant plus longtemps que les autres. Une autre technique consiste à injecter directement une dose calibrée d’alcool dans l’abdomen de l’insecte.

Plusieurs mécanismes associés à la survenue de la tolérance à l’alcool ont été identifiés sans qu’on puisse déterminer leur responsabilité exacte : mutation dans un gène appelé « hangover » (=gueule de bois),  action sur les récepteurs GABA-B, modification des synapsines, des protéines impliquées dans la formation des synapses, mais les travaux les plus avancés concernent les récepteurs-canaux synaptiques.

Une tolérance au niveau moléculaire

Ces récepteurs sont constitués de plusieurs protéines traversant la membrane cellulaire (= transmembranaires) et formant un canal permettant le passage d’ions. A l’état de base, le canal est fermé. L'ouverture des canaux suite à la fixation d’un neurotransmetteur permet à un ion spécifique de rentrer dans le neurone post-synaptique. L’entrée d’ions chargés positivement (ion sodium Na+ ou potassium K+) provoquera une dépolarisation (changement du potentiel électrique de part et d’autre de la membrane) et la genèse d’un potentiel d’action. Le neurotransmetteur qui active un tel récepteur est excitateur, c’est le cas du glutamate. A l’inverse l’entrée d’ions chargés négativement (ion chlorure Cl-) à travers d’autres types de récepteurs, comme le récepteur du GABA,  entraînera une hyperpolarisation et l’absence de signal électrique : ce neurotransmetteur est inhibiteur.

Les récepteurs-canaux particulièrement sensibles à l’alcool sont ceux qui s’ouvrent en réponse à la présence d'ions calcium et laissent entrer du potassium dans la cellule, nommés canaux BK. Ces canaux sont présents dans tout l’organisme, y compris le cerveau. Sous l’effet de l’alcool, les canaux vont rester plus longtemps ouverts donc générer plus de potentiels d’action et d’excitation cellulaire.

Crédit : récepteur ionotrope par Pancrat d'après Purves et al Neurosciences, De Boeck, 2005
Crédit : récepteur ionotrope par Pancrat d'après Purves et al Neurosciences, De Boeck, 2005

Le cerveau se défend

Le cerveau va alors réagir pour maintenir du mieux possible son activité. La tolérance se développe en plusieurs temps : dès les premières minutes la sensibilité du récepteur se réduit, puis les récepteurs qui sont habituellement côte à côte s’écartent les uns des autres et, dans les heures qui suivent, s’internalisent dans la cellule, ce qui diminue d’autant leur densité sur la partie extérieure de la membrane cellulaire. Ces changements seraient orchestrés entre autres par des mécanismes épigénétiques activés par l’alcool et impliquant des microARN. En quelque sorte l’alcool aide le cerveau à réduire, sans le faire disparaître, le désordre qu’il installe.

Les récepteurs-canaux sont formés d’une protéine primaire, dite α qui contient le canal, entourée par des protéines auxiliaires (β1–β4) qui influent sur l’ouverture du canal. Des résultats concordants obtenus sur divers modèles expérimentaux suggèrent que la protéine β4 jouerait un rôle majeur : sa présence réduit l’installation de la tolérance alors que sa suppression l’autorise largement. Enfin des travaux très pointus menés sur des canaux BK de souris ont montré que la durée de la tolérance était fonction du temps d’exposition à l’alcool et qu’elle se maintenait une fois l’alcool disparu. Après 6h d’exposition, la tolérance durait 24h contre 4h si l’exposition durait moins de 3h. Cela va de pair avec ce qui est observé chez l’être humain : si on boit régulièrement, la tolérance chronique s’installe et la consommation augmente.

Grâce à la tolérance, le cerveau ajuste son fonctionnement à la présence d’un produit, ici l’alcool, mais cette adaptation n’empêchera en rien la toxicité du produit de s’exprimer.

Auteur(s): 
Bertrand

Nalpas

MD, PhD, Directeur de recherches - Inserm

MD, PhD
Directeur de recherches
Chargé de mission Addiction
Département Information Scientifique et Communication de l'Inserm

 
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